红军和根据地的顽强存在和迅速发展，使国民党统治集团感到震惊。蒋介石集中兵力向各根据地和红军发动了多次大规模“围剿”。国民党军队“围剿”的重点是中央革命根据地和毛泽东、朱德率领的红一方面军。

1930年10月起，蒋介石调集10万多人，发动对中央革命根据地的第一次“围剿”。红一方面军4万多人，采取“诱敌深入”的作战方针，歼敌1.3万人，成功打破国民党军队的第一次“围剿”。

不久，蒋介石又指挥20万军队，对中央革命根据地发动第二次“围剿”。红一方面军仍坚持“诱敌深入”方针，1931年5月16日至31日，连打5个胜仗，横扫700里，共歼敌3万多人，打破了国民党军队的第二次“围剿”，进一步扩大了中央革命根据地。

6月间，蒋介石自任“围剿”军总司令，调集30万人，发动第三次“围剿”。红一方面军历时3个月，歼敌3万多人，粉碎了国民党军队第三次“围剿”。此后，赣南、闽西两块根据地基本连成一片，扩大到跨20余县的广大地区。这时，其他根据地的反“围剿”斗争也取得胜利。

红军在反“围剿”斗争中，形成了消灭敌人的有生力量；集中兵力，各个歼敌；“打得赢就打，打不赢就走”，在运动中发现敌军弱点，速战速决等战略战术思想。

1931年1月，在共产国际执行委员会远东局书记米夫的直接干预下，党的扩大的六届四中全会在上海召开。缺乏实际斗争经验的王明不仅被补选为中央委员，而且成为中央政治局委员，以王明为代表的“左”倾教条主义错误在党的领导机关内开始了长达4年的统治。

1932年底，蒋介石调集30多个师的兵力，向中央革命根据地发动第四次“围剿”。这时，在教条主义错误支配下，毛泽东的正确主张受到指责，他在红军中的领导职务被错误撤销。周恩来、朱德运用和发展以往反“围剿”的成功经验，从实际出发，没有机械地执行苏区中央局错误的指令，打破国民党军队的“围剿”，创造了红军战争史上大兵团伏击战的范例。